Es una historia de ficción llena de acción, emociones, pasiones desenfrenadas, lujos, miserias, intriga y suspenso.
Inspirada en hechos reales, la serie relata la vida de Aurelio Casillas, uno de los narcotraficantes más importantes de México en los años 90´s cuya gran ambición era convertirse en el hombre más rico y poderoso de México y sus alrededores. A partir del momento que apareció publicada una de sus fotos, su rostro se convirtió en su peor obstáculo; la justicia y sus enemigos comenzaron a perseguirlo y este fue el motivo que lo llevo a ser capaz de someterse a una cirugía plástica de muy alto riesgo.
El Señor de los Cielos está basada en la vida y los tiempos de Amado Carrillo Fuentes, un hombre que se convirtió en el jefe del cártel de Juárez en los años 1980 y 1990.
Amado Carrillo era apodado como «el Señor de los Cielos «(El Señor de los Cielos), debido a la gran flota de aviones que utilizaba para transportar la droga. También fue conocido por el lavado de más de 20 millones dólares a través de Colombia para financiar su enorme flota de aviones. Se le describe como el narcotraficante más poderoso de su época.